NSCLC丨FDA批准首个针对KRAS G12C突变靶向药！
发布时间：2021-06-08作者：KRAS
1982年，人类癌症中首次发现激活突变的RAS基因，这也是第一个被鉴定出来的癌基因。RAS基因包括KRAS，NRAS和HRAS三种，在肿瘤中编码关键的信号蛋白GTPases，调控细胞增殖和存活。
每个RAS基因的突变频率在不同的癌症类型中差异很大，一个合乎逻辑的解释是：不同的RAS基因在驱动来自不同组织的癌症方面表现出不同的能力或每个组织面临的致癌攻击和DNA修复效率或有利于特定RAS基因的突变激活。
▲ 在选定的人类癌症中RAS基因突变的频率，数据来源于CCLE，ICGC和TCGA（括号中%为每种癌症亚型中发现的所有RAS基因突变总频率，饼图中显示了每种RAS基因突变的具体百分比）
在NSCLC中，KRAS是常见驱动基因之一（远超NRAS和HRAS比例），但通常与EGFR突变互斥，中国NSCLC患者EGFR突变较多（30~50%），KRAS突变较少（8%~10%）。
KRAS基因突变，主要集中在第12，13及61号密码子位置，其中，第12号密码子位置的突变占到85%，包括G12A，G12C，G12D，G12R，G12S 及 G12V。
中国最大规模NSCLC患者KRAS G12C突变分析显示：中国NSCLC患者的KRAS突变频率比高加索NSCLC患者低的多（9.8% vs 30.0%），其中，KRAS G12C亚型的突变频率略低（29.5% vs 35~45%），这也就意味着中国NSCLC患者的KRAS G12C亚型突变频率约为3%，低于高加索NSCLC患者的12%~13%。
中国NSCLC患者KRAS突变（包括G12C突变）在男性吸烟者中最为常见；高加索NSCLC患者KRAS突变（包括G12C突变）则在女性和吸烟者中最为常见。
KRAS G12C突变，其突变体具有一个半胱氨酸残基（第12位的甘氨酸变成半胱氨酸），已被用于设计具有临床活性的共价抑制剂，比如AMG 510（临床开发的第一个KRAS G12C抑制剂），已表现出强抗肿瘤活性。
首个KRAS靶向药sotorasib
2021年5月28日，FDA批准安进（Amgen）公司的RAS GTPase家族抑制剂Lumakras（sotorasib，AMG 510）用于治疗既往接受过至少一种全身系统治疗且携带KRAS G12C特定突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者，这也是FDA批准的首个针对KRAS G12C突变的靶向药物，打破了近40年来“KRAS不可成药靶点”的观念，具有重要的里程碑式意义。
【临床研究】FDA此次批准是基于一项多中心，单臂，开放标签的II期CodeBreaK 100部分患者亚群的阳性结果，这是迄今为止专门针对KRAS G12C突变患者进行的最大临床试验，该亚群包括124名既往接受过至少一种全身系统治疗（免疫治疗和/或化疗）后疾病进展且携带KRAS G12C特定突变的NSCLC患者。
患者每天口服960mg Sotorasib (120mg/8片)，直到疾病进展或出现不可接受的毒性；试验结果显示，总缓解率（ORR）达到36%，中位缓解持续时间（DOR）为10.0个月，58%患者的缓解持续时间（DOR）超过6个月。
【药物机制】Sotorasib是KRAS G12C抑制剂，与KRAS G12C独特的半胱氨酸形成一个不可逆的共价键，锁定蛋白在一个不活跃的GDP结合状态，阻止下游信号传导，抑制细胞生长，促进细胞凋亡，而不影响野生型KRAS信号。
*KRAS基因负责编码制造的KRAS蛋白是一种GTP与GDP结合蛋白（G蛋白），它将受体酪氨酸激酶激活与细胞内信号传导联系起来，KRAS与GTP结合呈激活状态，与GDP结合呈关闭状态。KRAS突变会导致与GTP处于持续激活状态，激活下游通路，促进癌细胞生长。
【KRAS G12C重要性】大约一半以上的NSCLC患者具有可靶向的驱动基因突变，生物标志物的检测在识别可能受益于靶向治疗的患者方面发挥着不可或缺的作用，随着FDA批准的首个针对KRAS G12C突变的靶向药物Sotorasib上市，KRAS G12C将成为NSCLC中最流行的生物标志物之一，这也为许多携带这类突变的患者带来了新的希望。
总结
最后，简单总结下KRAS G12C检测的重要性，在美国约1/8（12%~13%）的NSCLC患者可通过KRAS G12C检测后从Sotorasib治疗中获益，在中国约1/33（~3%）的NSCLC患者可通过KRAS G12C检测后从Sotorasib治疗中获益，但由于中国每年新发NSCLC患者的基数更大，所以，KRAS G12C检测的临床意义同样重大。
中国：78.7万例*3%=2.361万
美国：23.6万例*13%=3.068万
参考资料：
1.Cox, A. D. & Der, C. J. RAS history: The saga continues. Small GTPases 1, 2–27 (2010).
2.Liu Si-Yang,Sun Hao,Zhou Jia-Ying et al. KRAS G12CClinical characteristics and prognostic value of the mutation in Chinese non-small cell lung cancer patients.[J] .Biomark Res, 2020, 8: 22.
3.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-lung-cancer-mutation-previously-considered-resistant-drug.
4.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-sotorasib-kras-g12c-mutated-nsclc.
5.Sotorasib drug label.
文章来源：基因talks
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