指南解读 | 前列腺癌NCCN指南更新至2020.V2版！PARP抑制剂精准治疗的时代到来！
发布时间：2020-06-05作者：admin前言
5月15日，美国FDA加速批准了PARP抑制剂卢卡帕利（rucaparib）片剂扩展适应症，用于治疗接受过雄激素受体（AR）导向治疗和紫杉烷化疗、携带致病BRCA突变（种系或体系）相关转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者。
5月19日，美国FDA批准了奥拉帕利（Olaparib）用于治疗既往接受过恩杂鲁胺（enzalutamide）或阿比特龙（abiraterone）治疗的同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。
随着两款PARP抑制剂连续获批，NCCN于2020年5月21日发布了前列腺癌指南2020.V2版，mCRPC正式迈向了肿瘤分子标志物指导PARP抑制剂精准治疗的时代。
NCCN指南（2020.V2）更新要点
1.将奥拉帕利二线治疗HRRm的mCRPC患者的推荐等级从2B级提升至1级。并且在脚注部分明确为携带HRR相关基因致病突变（胚系和／或体系）：BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L。
另外，由于临床试验中奥拉帕利用于PPP2R2A突变患者存在不利风险，奥拉帕利不推荐在PPP2R2A突变患者中使用。
2.指南增加卢卡帕利作为BRCAmmCRPC患者二线治疗方案，推荐等级为2A级。如果患者不适合化疗，即使未使用紫杉烷类药物也可以考虑使用卢卡帕利。
NCCN指南更新基于的临床试验
1.基于奥拉帕利获批的III期PROfound临床试验
该研究评估了奥拉帕利用于既往接受过新型内分泌治疗（例如恩杂鲁胺或阿比特龙）后进展的mCRPC患者的疗效和安全性。研究共入组了387例转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）男性患者，分为队列A（BRCA1/2或ATM突变）和队列B（至少携带其他12个HRR基因：BRIP1, BARD1, CDK12, CHEK1, CHEK2,FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D,和 RAD54L中的一个突变）。
队列A患者中，奥拉帕利组中位无进展生存期（PFS）为7.4个月，显著长于对照组（接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗）的3.6个月（HR=0.34,95% CI, 0.25–0.47,P<0.001）。<>
队列A+B患者中，奥拉帕利组中位PFS为5.8个月，显著长于对照组的3.5个月(HR=0.49,95% CI, 0.38–0.63, P<0.001)。<>
但是，亚组分析中显示，奥拉帕利治疗PPP2R2A患者PFS显著更差。基于此原因，指南不推荐携带PPP2R2A突变的前列腺癌患者使用奥拉帕利。
2. 基于卢卡帕利获批的II期TRITON2临床研究
该研究纳入包括BRCA1/2在内的15个DNA损伤修复（DDR）基因突变患者，评估了卢卡帕利用于既往接受雄激素受体靶向治疗和化疗后进展的mCRPC患者的疗效和安全性。
结果显示，在可评估的62例患者中，BRCA1/2突变患者的客观缓解率（ORR）达到44%，并且研究者评价的胚系和体系BRCA1/2突变患者的ORR相似[38.1%(8/21;95% CI, 18.1%–61.6%) vs. 48.6% (17/35; 95% CI,31.4%–66.0%)]。基于该研究，FDA加速批准卢卡帕利用于晚期经治mCRPC患者，NCCN指南作2A级推荐。
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迈景基因-实体瘤575基因检测
575基因检测可对人血液样本游离DNA及人肿瘤组织样本采用探针捕获法建库和Illumina系统测序，一次实验同时对575个肿瘤相关基因的突变检测，具体包括543个基因全部编码外显子的单碱基替换、小片段的插入缺失突变和拷贝数变异，35个基因的DNA重排检测和28个位点的人类化疗药物相关基因SNP检测，检测覆盖233万碱基的人类基因组区域；同时进行MSI、PD-L1、TMB、错配修复相关基因及化疗药物代谢相关SNP检测。
迈景基因-前列腺癌综合检测
前列腺癌综合检测可对人血液样本游离DNA及人肿瘤组织样本采用探针捕获法建库和Illumina系统测序，一次实验同时对114个肿瘤相关基因的突变检测，包括114个基因全部编码外显子的单碱基替换、小片段的插入缺失突变和拷贝数变异，13个基因的DNA重排检测，涉及HRR相关基因、错配修复相关基因、内分泌治疗相关基因、预后提示基因；根据患者需求，可额外进行MSI、PD-L1及化疗药物代谢相关SNP检测。
575基因检测及前列腺癌综合检测均包括上述HRR基因：BRCA1、BRCA2、ATM、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、PPP2R2A的全长检测，全面覆盖HRR基因热点突变区域。
基因变异所对应的靶向药物敏感性来源于迈景基因内部数据库MGDB，赛默飞世尔的Oncomine数据库，同时参考FDA、NCCN指南、OncoKB[PMID: 28890946]，CIVIC数据库[PMID:28138153]等公共数据库内容，同时检测结果可为患者提供PARP抑制剂、免疫治疗指导方案，以及对免疫治疗效果及化疗药物代谢预测，全面精确地为患者提供针对性的治疗指导方案。
