近日，FDA官网宣布，正式批准Lynparza（olaparib, 奥拉帕尼/奥拉帕利）用于同源重组修复（HRR）基因突变的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，这些患者为既往恩杂鲁胺和阿比特龙治疗后进展的患者。这是奥拉帕尼获批的第四个癌种适应症！

奥拉帕尼和HRD渊源介绍

HRD基因

同源重组修复（HRR）通路是人体重要的DNA损伤修复通路之一，它主要行使着DNA双链断裂的修复功能。著名的BRCA1/2基因就是同源重组修复通路上的关键基因。当它们发生有害突变的时候，DNA双链断链修复的功能会受到极大的影响，就会造成同源重组修复缺陷（HRD）。除了BRCA1/2基因之外，还有PALB2，RAD51C，RAD51D等其他基因入编、BRCA1启动子甲基化等原因都可能引起HRD，导致基因组不稳定，造成“基因组瘢痕”。HRD在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌中高发。据悉，在卵巢癌患者二中每2个患者就会出现一个存在HRD。是HRD高发人群的经典治疗靶标！

PARP抑制剂

奥拉帕尼是全球及国内上市的首个PARP抑制剂，也是首个阻断同源重组修复缺陷（HRD）细胞/肿瘤DNA损伤应答（DDR）的靶向治疗药物。PARP抑制剂通过捕获与DNA单链断裂相结合的PARP阻断DDR机制，导致复制叉停滞、崩溃并产生DNA双链断裂（DSBs），使癌细胞死亡。PARP药物的这类作用机制被称为“合成致死理论”，在一系列PARP依赖性肿瘤类型中获得了持续的阳性结果。

四大HRD癌种战绩

卵巢癌

奥拉帕尼在卵巢癌共获批四大适应症，维持和挽救两种用法：

①单药用于BRCA1/2胚系和体系突变，一线含铂化疗后达到CR/PR晚期卵巢癌患者的维持治疗。基于的是SOLO1的临床研究结果。

②联合贝伐单抗用于HRD阳性的，一线含铂化疗后达到CR/PR晚期卵巢癌患者的维持治疗。基于的是PAOLA1的临床研究结果。

③单药用于既往铂类化疗敏感的晚期卵巢癌，复发后采用含铂化疗达到CR/PR后的维持治疗。基于的是SOLO2的临床研究结果。

④单药用于既往接受三线或三线以上化疗进展的胚系BRCA1/2突变的晚期卵巢癌患者的挽救治疗。有效率为34%。

在卵巢癌的适应症中，有2大战绩是非常具有临床开拓意义的。在这里着重展示一下。

1.PAOLA1研究：联手贝伐一线维持，打造史上一线维持PFS，37.2个月！一半患者可用药获益！

在PARP抑制剂获得一线维持的最优先使用级别后，一项采用奥拉帕尼+贝伐单抗的一线维持研究PAOLA1试验刷新了我们的认知。PAOLA-1是一项随机、双盲3期试验，评估了奥拉帕尼加标准疗法贝伐单抗与贝伐单抗单药相比，作为一线维持治疗对含铂化疗和贝伐单抗一线治疗后实现缓解的晚期（FIGOIIIB-IV期）子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者的疗效和安全性。结果在2019年的ESMO大会上公布，数据显示，在HRD阳性亚组，奥拉帕尼+贝伐单抗可以降低67%的疾病进展或死亡风险，中位PFS分别为37.2个月：17.7个月(HR0.33[95%CI，0.25-0.45])。创历史新高！而重点是HRD阳性人群可占到卵巢癌患者的50%！一半的获益人群，期待最终OS结果的提升，能否延续辉煌！

2.2020ASCO公布SOLO2研究OS随访结果，铂类敏感患者奥拉单药维持中位OS达51.7个月！延长一年多！

SOLO 2研究是一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究，纳入295例BRCA突变阳性（BRCAm）的铂敏感复发性卵巢癌患者，既往接受过至少2线含铂化疗方案后完全缓解或部分缓解后，以2︰1随机分组接受奥拉帕尼(300 mg，2次/日)或安慰剂治疗。主要研究终点PFS在2017年SGO上报道，独立盲法评估（BICR）评估的中位PFS达到30.2个月对比安慰剂组仅5.5个月。今年的ASCO月底召开在即，将重磅汇报随访中位65个月的OS结果。数据提前披露显示：在完整的分析集（FAS；未进行交叉调整；38.4%的安慰剂组患者交叉使用PARP抑制剂）中，相较于安慰剂，奥拉帕尼维持治疗前所未有地延长了患者中位OS 12.9个月（51.7个月 VS 38.8个月，HR 0.74，95% CI 0.54-1.00），降低了26%的死亡风险，将5年生存率提高近10%（42.1% VS 33.2%）！

奥拉帕尼携多项经典研究引领PARP抑制剂在卵巢癌的开拓，步步为坚，为卵巢癌患者的整体生存提升做出重要研究贡献！

前列腺癌

5.20新批的前列腺癌的适应症是基于III期PROfound研究，该研究是一项前瞻性、多中心、随机化、开放标签的临床III期试验，旨在检验奥拉帕尼已经确诊的、经恩杂鲁胺或阿比特龙等新型内分泌治疗耐药的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的疗效和安全性，这些患者都是通过NGS检测组织的基因突变情况，主要是DNA同源重组修复（HRR）缺陷相关的基因，如BRCA1/2、ATM、CDK12等。入组人群被分为队列A（具有BRCA1/2、ATM突变患者）和队列B（具有HHR通路上其他12个基因突变的患者）。

结果显示，主要研究终点----队列A的影像学PFS显示，相比恩杂鲁胺或阿比特龙对照组，奥拉帕尼可以明显改善rPFS，分别为7.39:3.55个月（HR0.34,95%CI，0.25-0.47；P＜0.0001），降低了66%的疾病进展或死亡风险。OS为19.1 vs 14.7 月 (HR 0.69; 95% CI: 0.50, 0.97, p=0.0175) ，ORR 33% vs 2% (p<0.0001)。同时奥拉帕尼在整个HRR基因突变试验人群中也显示出了rPFS获益，5.8个月：3.5个月，将疾病进展或死亡的风险降低了51%（HR=0.49；p值<0.0001）。而在晚期前列腺癌中，大约20-30%的患者发生同源重组修复（HRR）基因突变。为近1/3晚期内分泌耐药的难治前列腺癌患者提供出有效治疗药物！

乳腺癌

奥拉帕尼在乳癌获批了单药用于标准化疗方案失败后，具有BRCA1/2突变的Her-2阴性转移性乳腺癌患者的挽救治疗。基于的是III期OlympiAD研究，一项国际多中心随机、开放性临床Ⅲ期研究，纳入302例胚系BRCA 1/2突变的Her-2阴性晚期乳腺癌患者，患者既往接受≤2线的化疗，既往化疗必须包括蒽环和紫杉类，以2︰1随机分组，奥拉帕尼300 mg bid组205例或传统化疗组97例。

结果显示，主要研究终点PFS上，相比化疗，奥拉帕尼可将PFS从4.2个月延长至7.0个月，显著降低42%疾病进展风险，HR=0.58,95%CI9(0.43,0.80),P=0.0009。而BRCA1和BRCA2突变约占遗传性乳腺癌的20％至25％；约占所有乳腺癌的5％至10％，在药物极少的三阴乳癌中发生率最高，为这类人群提供了有效的治疗药物。

胰腺癌

奥拉帕尼在癌种胰腺癌上也获得了一适应症，获批单药用于一线含铂化疗后16周未进展的Gbrca1/2突变的晚期胰腺癌的维持治疗。该批准基于POLO研究。POLO研究是一项国际、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入接受≥16周一线铂类为基础化疗（PBC）治疗无进展的转移性胰腺癌患者，患者均含有胚系BRCA 1和（或）BRCA 2基因突变，按3:2随机给予奥拉帕尼（300 mg，bid）维持治疗或安慰剂，最后一周期PBC结束后4~8周开始治疗。结果显示，在主要研究终点PFS上，奥拉帕尼组患者的PFS显著提高，7.4个月 vs 3.8个月，（HR 0.53，P=0.0038），降低了47%的疾病进展或死亡风险。而转移性胰腺癌患者中有4%-7% 含有胚系BRCA 1和（或）BRCA 2基因突变（gBRCAm）。

好的靶点，优秀的药物，将为人类肿瘤带来持续的获益。而精彩仍在继续，据全球的clinical trial的数据搜索显示，目前奥拉帕尼在全球已经激活的潜在或正在招募的临床研究有189项，中国有42项，设计全身各处脏器肿瘤。期待更多的临床结果的现世！

参考文献：

1.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/208558s014lbl.pdf

2.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-olaparib-hrr-gene-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer

3.https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=olaparib&recrs=ad

声明：文章转自中国医学论坛报今日肿瘤。本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

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