前言

2020年5月9日，Retevmo™ (selpercatinib)获美国食品药品监督管理局（FDA）批准专门用于治疗转染重排基因（RET）融合阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成年患者，和需要系统性治疗的携带RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌（MTC）成人和12岁及以上的儿童患者，以及需要系统性治疗和放射性碘治疗（如适用）难治的RET融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌成人和12岁及以上的儿童患者。这也是FDA首次批准针对RET基因突变的肺癌和甲状腺癌患者的首个疗法，对于有RET基因突变的肺癌和甲状腺癌患者来说，这款新药意义重大，是新的希望。

Selpercatinib获批基于的临床实验

单臂多中心I/II期LIBRETTO-001试验对selpercatinib进行了评估，这是针对RET驱动型癌症患者规模最大的一项临床试验(N=702)。该临床试验既纳入了初治患者，也纳入了经治的各种晚期实体肿瘤患者，包括RET融合阳性的NSCLC、RET突变的MTC、RET融合阳性的甲状腺癌以及其它RET改变的实体肿瘤。主要疗效结果为ORR和DoR，由独立评估委员会评估。预设的次要研究终点包括中枢神经系统(CNS)ORR和CNS DoR。

关键临床有效性数据，截图于礼来官网

非小细胞肺癌：105例接受过铂类化疗的RET融合阳性成人NSCLC患者，ORR为64%，中位应答持续时间（DOR）17.5个月，DOR超过6个月的患者比例为81%。另外，针对从未接受过治疗的39例RET融合阳性NSCLC患者，ORR为84％，DOR超过6个月的患者比例为58％。

甲状腺髓样癌：55名先前接受治疗的患者的ORR为69％，DOR超过6个月的患者比例为76％。还评估了88例先前未接受治疗的患者的疗效，ORR为73％，DOR超过6个月的患者比例为61％。

甲状腺癌：19位接受过治疗的甲状腺癌患者，ORR为79％，DOR超过6个月的患者比例为87％。另外，还对8例未接受任何治疗的患者进行了疗效评估，这些患者的ORR为100％。DOR超过6个月的患者比例为75％。

在LIBRETTO-001试验中，由于不良反应（AR）导致的停药率为5％。最常见的不良反应包括口干（39%）、腹泻（37%）、高血压（35%）、水肿（33%），皮疹（27%），便秘（25%），恶心（23%），腹痛（23%），头痛（23%），咳嗽（18%），延长QT间隔（17%），呼吸困难（16%），呕吐（15%）。此外，最常见的严重不良反应是谷丙转氨酶（ALT）升高、天冬氨酸转氨酶（AST）升高和肺炎。没有其他的严重不良反应在超过2%的患者中报告。

Selpercatinib常见不良反应图

RET基因

RET是一种较为罕见的位于人体10号染色体的长臂上的致癌基因，编码一个受体酪氨酸激酶。RET基因突变会导致RET信号过度活跃及细胞生长失控。

在各类癌症都有几率发生RET融合。比如在NSCLC患者中，发生RET融合的患者约占1-2%；在乳头状甲状腺癌(PTC)患者中，约有10-20%；大约60%的甲状腺髓样癌(MTC)患者有RET点突变存在，而在晚期MTC患者中，比例则达到了90%。其他包括结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌等多种癌症都有可能出现RET基因突变。RET融合阳性癌症和RET突变型MTC的增殖和存活主要依赖于这种单一活化的激酶。这种依赖性，通常称为“癌基因成瘾性”，此类肿瘤受靶向RET小分子抑制剂的影响的程度非常高。RET驱动的改变很大程度上与其它致癌驱动因素互斥。

精准医疗

迈景基因-实体瘤575基因检测

实体瘤575基因检测可对人血液样本游离DNA及人肿瘤组织样本采用探针捕获法建库和Illumina系统测序，一次实验同时对575个肿瘤相关基因的突变检测，具体包括543个基因全部编码外显子的单碱基替换、小片段的插入缺失突变和拷贝数变异，35个基因的DNA重排检测和28个位点的人类化疗药物相关基因SNP检测，检测覆盖233万碱基的人类基因组区域；同时进行MSI、PD-L1、TMB、错配修复相关基因及化疗药物代谢相关SNP检测。

迈景基因-肺癌12基因检测

12基因检测用于人血液样本游离DNA及人肿瘤组织样本采用多重PCR技术建库和新一代测序技术（NGS）测序，一次性检测靶向治疗相关12个基因的变异。

上述575基因和12基因检测不仅限覆盖RET的突变/插入/缺失/融合的热点突变区域，还覆盖EGFR，ROS1，ALK，KRAS等热点突变区域，为患者快速寻找可能潜在的靶向治疗位点。基因变异所对应的靶向药物敏感性来源于迈景基因内部数据库MGDB，赛默飞世尔的Oncomine数据库，同时参考FDA、NCCN指南、OncoKB[PMID: 28890946]，CIVIC数据库[PMID:28138153]等公共数据库内容。另外，575基因检测结果可为患者提供PARP抑制剂、免疫治疗指导方案，以及对免疫治疗效果及化疗药物代谢预测，全面精确地为患者提供针对性的治疗指导方案。患者可根据实际需求选择适合自身的基因检测方案。

参考文献：

1.FDAApproves First Therapy for Patients with Lung and Thyroid Cancers with aCertain Genetic Mutation or Fusion. Published May 8, 2020.https://bit.ly/3beo62M. Accessed Published May 8, 2020.

2.LillyReceives U.S. FDA Approval for Retevmo(TM) (selpercatinib), the First TherapySpecifically for Patients with Advanced RET-Driven Lung and Thyroid Cancers.Published May 8, 2020. https://bit.ly/2SPA0tn. Accessed Published May 8, 2020.

注：本文旨在传递肿瘤医药最新讯息，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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