近日，FDA再批EGFR ex20ins突变靶向药物，用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展且携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。这是FDA批准的第二款EGFR ex20ins突变靶向药物，也是第一款针对EGFR ex20ins突变的口服疗法（上次是输注疗法）。

EGFR基因20号外显子插入（EGFR ex20ins）突变，是一种罕见突变，在西方NSCLC患者中的发生率为1.8%，在亚洲NSCLC患者中相对较为“常见”，发生率为2.3%。总体来说，NSCLC中的EGFR ex20ins突变发生率在1%~3%。

2021年5月21日，FDA批准首款针对EGFR ex20ins突变的靶向药物amivantamab-vmjw（Rybrevant，强生旗下杨森制药）用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展且携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。这是一款静脉输注疗法（EGFR＆MET双特异性抗体）。

2021年9月15日，FDA加速批准mobocertinib（Exkivity，武田制药）用于治疗铂类化疗期间或之后疾病进展且携带EGFR ex20ins突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。这是FDA批准的第二款EGFR ex20ins突变靶向药物，也是第一款针对EGFR ex20ins突变的口服疗法（EGFR酪氨酸激酶抑制剂，EGFR-TKI）。

临床试验

FDA此次加速批准是基于EXKIVITY的1/2期试验结果，该试验是一项国际、非随机、开放标签、多队列临床试验（NCT02716116），共入组114名先前含铂化疗（铂类化疗期间或之后疾病进展）的EGFR ex20ins突变局部晚期或转移性NSCLC患者，患者每天口服mobocertinib 160mg，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。

主要疗效终点是盲法独立审查委员会（BICR）根据RECIST 1.1确定的总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DoR）。ORR为 28%（95% CI: 20%，37%），DoR为 17.5个月(95% CI: 7.4, 20.3)，59%患者的缓解持续时间（DOR）超过6个月。

最常见的不良反应 (>20%) 是腹泻、皮疹、恶心、口腔炎、呕吐、食欲下降、甲沟炎、疲劳、皮肤干燥和肌肉骨骼疼痛。

EGFR ex20ins突变首选NGS检测

EGFR ex20ins突变罕见，NSCLC中发生率1~3%。

如果发生漏检，对患者来说是重大“损失”。

所以，如何更准确的鉴定这部分罕见突变患者，将显得尤为重要。

此前研究人员评估了RT-PCR方法和NGS方法在美国NSCLC患者中全面鉴定EGFR ex20ins突变的能力，为此，分析了两个真实世界的数据【RWD】，即AACR项目肿瘤形成基因组学证据信息交换（GENIE）数据库和FoundationInsights数据库。

两个数据库的结果分别表明：RT-PCR方法遗漏了大约一半（50%）的NGS识别的EGFR ex20ins突变的患者，根据NGS检测，发现有40-102种独特（各种各样）的ex20ins突变形式。

总的来说，EGFR ex20ins突变在分子上具有异质性，NGS方法已鉴定出100种以上的变异形式，PCR方法会漏检50%左右。如果NSCLC患者想进行EGFR ex20ins突变的检测，建议行NGS方法的检测，组织、血液或胸水均可。

参考资料：

1.Riess JW, Gandara DR, Frampton GM, Madison R, Peled N, Bufill JA, Dy GK, Ou SI, Stephens PJ, McPherson JD, Lara PN Jr, Burich RA, Ross JS, Miller VA, Ali SM, Mack PC, Schrock AB. Diverse EGFR Exon 20 Insertions and Co-Occurring Molecular Alterations Identified by Comprehensive Genomic Profiling of NSCLC. J Thorac Oncol. 2018 Oct;13(10):1560-1568.

2.Fang, W., Huang, Y., Hong, S. et al. EGFR exon 20 insertion mutations and response to osimertinib in non-small-cell lung cancer. BMC Cancer 19, 595 (2019).

3.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-subset-non-small-cell-lung-cancer

4.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-mobocertinib-metastatic-non-small-cell-lung-cancer-egfr-exon-20

5.Bauml JM et al., Underdiagnosis of EGFR exon 20 insertion mutation variants: estimates from NGS-based real-world datasets. WCLCL 2020, FP07.12

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文章来源：基因talks

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