近日，TG Therapeutics公司公布其创新口服PI3Kδ抑制剂umbralisib与ublituximab（U2）联合治疗初治和复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的3期UNITY-CLL临床试验结果。

结果显示，该试验在预先指定的中期分析中已经达到了主要终点：根据独立审查委员会（IRC）的评估，与obinutuzumab+苯丁酸氮芥治疗组相比，umbralisib+ublituximab（U2）治疗组无进展生存期（PFS）取得了统计学意义的显著改善（p＜0.0001），在既往未接受治疗（初治）和复发/难治性（经治）CLL患者群体中均观察到了治疗益处。由于疗效卓越，根据独立数据安全监测委员会（DSMB）的建议，该试验将提前终止。

根据该试验的数据，TG公司计划在2020年底之前提交监管申请。如果获得批准，umbralisib+ublituximab的联合治疗将为初治和复发/难治性CLL患者提供一种创新、无需化疗的方案。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最常见的成人白血病类型，据估计，在2020年，美国将有超过2万例新的CLL病例被确诊。虽然CLL的症状在初次治疗后可能会消失一段时间，但这种疾病被认为是无法治愈的，许多人由于恶性细胞的复发将需要额外的治疗。

PI3Kδ抑制剂——umbralisib

umbralisib是一种磷酸肌醇-3-激酶δ（PI3Kδ）和酪蛋白激酶1ε（CK-1ε）双效抑制剂，这可能使其克服第一代PI3Kδ抑制剂相关的某些耐受性问题。磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是一类参与细胞增殖和存活、细胞分化、细胞内运输和免疫等多种细胞功能的酶。PI3K有四种亚型（α、β、δ和γ），其中δ亚型在造血来源的细胞中强烈表达，常与B细胞相关淋巴瘤有关。

umbrasib对PI3K的δ亚型具有纳米摩尔效力，并且对α、β、γ亚型具有高选择性。umbralisib还独特地抑制酪蛋白激酶1-ε（CK1-ε），这可能具有直接的抗癌作用，也可能调节先前PI3K抑制剂中观察到的与免疫介导不良事件相关的T细胞活性。

当前已批准的PI3Kδ抑制剂与自身免疫介导的毒性有关，如肝毒性、肺毒性和结肠炎。与已批准的PI3K抑制剂相比，umbralisib的特异性差异、对CK1-ε的独特抑制作用以及其独特的化学结构可能会在PI3K抑制剂类中具有差异化特征。

抗CD20单克隆抗体——ublituximab

ublituximab是一种新型糖工程化抗CD20单克隆抗体，靶向成熟B淋巴细胞上CD20抗原的独特表位，该表位与目前已上市的多款CD20单抗不同，包括ofatumumab、ocrelizumab/rituximab、obinutuzumab（GA101）。

ublituximab结合CD20分子上的独特表位

目前，ublituximab正处于III期临床开发，用于治疗多发性硬化症（MS）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

参考资料

[1] TG Therapeutics Announces Positive Topline Results from the UNITY-CLL Phase 3 Study Evaluating the Combination of Umbralisib and Ublituximab (U2) for the Treatment of Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. Retrieved 2020-05-05, from http://www.globenewswire.com/news-release/2020/05/05/2027395/0/en/TG-Therapeutics-Announces-Positive-Topline-Results-from-the-UNITY-CLL-Phase-3-Study-Evaluating-the-Combination-of-U

mbralisib-and-Ublituximab-U2-for-the-Treatment-of-Patients-with-C.html

[2] A phase 2 multicenter study of ublituximab,  a novel glycoengineered anti-CD20  monoclonal antibody, in patients with  relapsing forms of multiple sclerosis. Retrieved 2020-05-05, from https://www.tgtherapeutics.com/wp-content/uploads/2020/04/MS-Journal-4.29.20.pdf

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